Ngay sau khi giải ngũ năm 1946, Bondarchuk tiếp tục theo học VGIK. Năm 1948 ông tốt nghiệp khoa diễn xuất của Học viện và tham gia đóng bộ phim đầu tiên, Đội cận vệ thanh niên, chuyển thể từ tiểu thuyết cùng tên của nhà văn Aleksandr Fadeyev.

Năm 1952, sau khi được chọn vào vai nam chính của một số bộ phim như vai Taras Shevchenko trong bộ phim cùng tên, ở tuổi 32, Sergei Bondarchuk được phong danh hiệu Nghệ sĩ Nhân dân Liên Xô và trở thành người trẻ nhất được phong danh hiệu này.

Năm 1959, Bondarchuk được giao đạo diễn tác phẩm đầu tay, một bộ phim chuyển thể từ tiểu thuyết về chiến tranh nổi tiếng của Mikhail Sholokhov, Số phận một con người (Судьба человека). Ông cũng là người đóng vai chính của bộ phim này. Tác phẩm đầu tay thành công đã giúp Bondarchuk được giao ngay nhiệm vụ đạo diễn và diễn viên chính cho dự án điện ảnh lớn nhất của Liên Xô, bộ phim Chiến tranh và hòa bình (Война и мир, 1968). Để hoàn thành bộ phim tốn kém nhất trong lịch sử điện ảnh[1], Bondarchuk đã phải mất tới 7 năm cũng như rất nhiều sức lực. Trong thời gian thực hiện bộ phim dài tới 10 tiếng này, đạo diễn đã từng có lần bị ngất xỉu và ngừng tim tới 4 phút. Chiến tranh và hòa bình sau đó đã trở thành bộ phim đầu tiên trong số 3 phim của điện ảnh Xô viết giành Giải Oscar cho phim nói tiếng nước ngoài hay nhất.

Năm 1970, Sergei Bondarchuk đạo diễn bộ phim nói tiếng Anh đầu tiên của ông, Waterloo, một tác phẩm hợp tác của Liên Xô và Ý do Dino De Laurentiis sản xuất. Sau bộ phim này, đạo diễn còn thực hiện một số bộ phim sử thi khác như Họ đã chiến đấu vì Tổ quốc (Они сражались за Родину, 1976, cũng được chuyển thể từ tiểu thuyết của Mikhail Sholokhov) hay Boris Godunov (Борис Годунов, 1986). Năm 1980 Bondarchuk được phong danh hiệu Anh hùng lao động Liên Xô.

Tác phẩm cuối cùng do Bondarchuk đạo diễn là bộ phim truyền hình Sông Đông êm đềm (Тихий Дон, 1992), dựa theo tác phẩm cùng tên cũng của Sholokhov. Khi bộ phim sắp hoàn thành thì hãng sản xuất phim (của Ý) phá sản, bộ phim bị trì hoãn vô thời hạn ngày phát sóng mặc dù Bondarchuk đã đấu tranh nhiều lần. Mãi tới năm 2005, nước Nga mới đưa bộ phim này trở về và nó được công chiếu nhân kỉ niệm sinh nhật lần thứ 85 của đạo diễn nổi tiếng. Tuy nhiên Sergei Bondarchuk đã không thể chờ đến ngày này, ông qua đời đột ngột sau một cơn đau tim ngày 20 tháng 10 năm 1994. Đạo diễn được chôn cất tại nghĩa trang nổi tiếng nhất của nước Nga, Nghĩa trang Novodevichy ở thủ đô Moskva.